Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病发生发展中的作用机制及靶向偏袒策略

故常细胞核显性多孔乳腺癌（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最典型的遗传性乳腺癌，生育率约为1/500~1/1000，黄疸为泌尿肾孔肿进行性扩大，致使肾系统衰退，约半数病患者60岁前转回终末期乳腺癌。近期的深入研究表明，与正故常的肺脏上皮相比，孔葫芦上皮的一个主要细胞动物专攻变化是线粒体形态和系统的异故常，进而致使硫酸阻力（oxidative stress）准确度上升时，但ADPKD里硫酸合成参量再加在病症频发发展里的起着及其系统仍不清楚，也缺乏针对性的放射治疗方案。

2020年7翌年29日，天津医科大专攻陈宇鹏/张丽荣教授与山东省立医院泌尿微创里心熊晖处长合作于Science Translational Medicine发表题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的书评，该深入研究提出ADPKD肺癌的“硫酸合成参量再加”论者，并建立了载体重置NRF2诱导的功能性通道的干预策略。

深入研究管理人员首先通过蛋白三组专攻相比较正故常小鼠和ADPKD小鼠肺脏三许多组织，结果表明，在ADPKD小鼠肺脏三许多组织里，众多功能性激酶和基因表达小分子暗示急剧下降，而这其里大部分为功能性mRNA位点NRF2河段的靶DNA。全面的统计分析发掘出，NRF2在ADPKD小鼠和病患者肺脏三许多组织里暗示急剧下降，而且，其急剧下降与三许多组织里胰腺准确度深褐色负相关，与病症成果深褐色正相关。这一结果查看，NRF2诱导的功能性通道的异故常，很有可能是致使孔葫芦上皮硫酸阻力准确度上升时以及病症频发发展的可能。

ADPKD里NRF2的两个降解通道KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性增大，致使NRF2的蛋白稳定性降低，从而有利于NRF2降解。通过多种ADPKD小鼠模型的系统专攻深入研究，深入研究管理人员发掘出，敲低Nrf2致使病症成果加速，而使用NRF2的胺类则可以必要延缓病症的成果。

先前的深入研究发掘出，NRF2作为mRNA位点，其缺少是通过混合在靶DNA的启动子区外，进而作用于DNA的暗示。深入研究管理人员混合mRNA三组、表观三组等多三组专攻深入研究伎俩，发掘出NRF2在全部都是DNA三组适用范围主要是混合在DNA的增强子区外，而混合在启动子区外的则不足5%。制剂作用于NRF2暗示后，NRF2动员核酸与此相反激酶P300，主要增大了增强子区外核酸的与此相反准确度，进而作用于增强子，上调增强子马达的河段靶DNA暗示。全面蛋白基因组和生化实验的统计分析结果表明，NRF2具备一段无序基因组（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体外体外频发退火（phase separation），而其退火系统对于动员mRNA总共作用于位点和作用于靶DNA暗示都是必须的。

综上，该深入研究阐释了ADPKD里NRF2诱导的功能性通道下调的系统，重构了硫酸合成参量再加在正故常细胞孔性裂解流程里的举足轻重起着及其系统，提出了载体作用于NRF2运用于病症放射治疗的实验根基。托伐普坦是目前医学放射治疗ADPKD的唯一制剂，但该药价格昂贵，伴有多尿，口渴等多种副起着，并有潜在的肝脏毒性，因此针对ADPKD的曾一度放射治疗急需更加安全部都是及必要的制剂。该工作里使用的NRF2的胺类SFN（sulforaphane）来自多种十字花科类植物，如西兰花、菜花等，这一深入研究查看通过调整饮食可优化肺脏系统，延缓病症的成果，为ADPKD的放射治疗提供了一个全部都是新的安全部都是及必要的曾一度策略，具备更好的医学裂解实用价值。同时，生化小分子系统的探讨，也极大的多样化了应用领域内对于NRF2这一举足轻重的mRNA位点缺少的小分子系统的引介，对于胰腺、动物大小分子退火的系统和系统以及DNA暗示基因表达等应用领域都有更好的参考实用价值。

原始出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.